新聞動態(tài)
在有機合成中，羧酸的活化是構(gòu)建復雜分子結(jié)構(gòu)的通用且核心步驟之一，通過對羧基進行活化（如酰鹵、活化酯等），可實現(xiàn)酯、酰胺等關鍵化學鍵的構(gòu)建。
3,4,5,6-四氟鄰苯二腈（簡稱TFPN，結(jié)構(gòu)式見下圖1）是一種近年來被重新發(fā)掘并賦予新功能的有機氟化物。其合成最早可追溯至20世紀60年代，由英國帝國熔煉公司的L. J. Belf及其同事在研究多氟芳烴鹵素交換反應時首次報道[1]；彼時TFPN僅被視為含氟芳香腈類中間體，用于制備酞菁染料或高分子功能材料前驅(qū)體。
2021年，孫浩然團隊發(fā)現(xiàn)TFPN是從羧酸制備酰氟的有效試劑[2]。受此啟發(fā)，楊進華/趙軍鋒團隊將TFPN開發(fā)為一種新型的雙功能縮合試劑；在堿性條件下經(jīng)“一鍋兩步”反應原位生成酰氟中間體[3]。該中間體兼具反應性和穩(wěn)定性：相較于酰氯，其結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定、官能團兼容性更廣，可有效抑制副反應；相較于酸酐，親核反應活性更強，能在溫和條件下與醇、胺高效完成?；D(zhuǎn)化。同時，酰氟在堿性環(huán)境下穩(wěn)定性優(yōu)異，當?shù)孜锖笑?H時不易發(fā)生烯醇化，可顯著抑制縮合過程中羧酸α位手性中心的消旋副反應。
圖1 TFPN結(jié)構(gòu)式
楊進華/趙軍鋒團隊探索了TFPN在酰胺/多肽合成以及酯/硫酯/大環(huán)內(nèi)酯合成中的應用，與傳統(tǒng)方法相比，TFPN具有以下優(yōu)勢[3-4]：
1. 安全穩(wěn)定：儲存和使用穩(wěn)定性高，毒性低；
2. 高效溫和：反應條件溫和，短時間內(nèi)即可高效完成；
3. 操作和成本效益：價廉易得，反應無需嚴格的無水無氧環(huán)境，操作簡便；
4. 適用性廣：不僅適用于常規(guī)酰胺、酯的合成，在多肽、大環(huán)內(nèi)酯等復雜體系中也表現(xiàn)優(yōu)異；
5. 立體選擇性好：能有效避免酯鍵和酰胺鍵形成過程中的消旋問題，保證光學產(chǎn)物純度。
TFPN介導的縮合反應，需要極性溶劑如DMSO作為反應介質(zhì)，有機堿DIPEA參與下實現(xiàn)高效轉(zhuǎn)化。
1. 高效合成酯、硫酯和大環(huán)內(nèi)酯[4]
TFPN介導的酯化反應具有廣泛的底物范圍，適用于各種脂肪族和芳香族羧酸，且兼容帶有多種官能團的復雜底物，醇、酚、硫醇等親核試劑亦可以順利參與反應。另外，酯化反應通常在室溫下進行，收率普遍高于80%（圖2）。
圖2 TFPN介導的酯化反應
大環(huán)內(nèi)酯的合成長期受限于環(huán)張力和分子間聚合副反應，而TFPN在此類反應中表現(xiàn)出色（圖3），通過原位生成酰氟中間體，極大的提高了分子內(nèi)關環(huán)效率，抑制分子間的副反應。
圖3 TFPN介導的大環(huán)內(nèi)酯合成
2. 無消旋的酰胺鍵構(gòu)建[3]
酰胺鍵的構(gòu)建，尤其是多肽合成中手性中心的保持，一直是有機合成領域的技術難點。TFPN憑借穩(wěn)定的酰氟中間體和快速的縮合反應，可在1小時內(nèi)以超80%的收率實現(xiàn)常規(guī)酰胺以及大位阻、易消旋的氨基酸的肽鍵構(gòu)建，且?guī)缀鯚o消旋發(fā)生（圖4）。
圖4 TFPN介導的酰胺合成
研究指出，TFPN在固相合成中具有很大的應用前景，能以超80%收率高效合成五肽及以上長鏈多肽（圖5）。這一發(fā)現(xiàn)為肽類藥物和功能肽類材料的研發(fā)與合成提供了強有力的工具。
圖5 TFPN用于固相合成
3. 復雜分子和前沿化學領域的應用潛力
TFPN介導的縮合反應具有廣泛的官能團耐受性和溫和的反應條件，使其在生物活性分子的后期功能化、生物偶聯(lián)以及功能性聚合物的合成等領域展現(xiàn)出廣闊的應用前景。
TFPN介導的縮合反應機理如下：首先，羧酸在堿作用下形成羧酸負離子，與TFPN反應形成活性芳基酯中間體，隨后體系中的氟離子進攻活性酯中間體，生成酰氟中間體，最后親核試劑（醇、胺）進攻酰氟，順利生成目標酯類和酰胺產(chǎn)物（圖6）。該過程實現(xiàn)了從“過度活化”到“適度活化”的轉(zhuǎn)換，兼顧效率與選擇性。
圖6 TFPN作用機制
綜上所述，TFPN介導的縮合反應，通過原位生成酰氟中間體，高效推動了酯、酰胺，以及具有挑戰(zhàn)性的大環(huán)內(nèi)酯、復雜多肽的合成，并在固相合成中展現(xiàn)出突出價值。不僅如此，該合成策略在藥物分子衍生化、功能聚合物合成等領域展現(xiàn)了廣闊的應用前景。隨著相關研究的深入，TFPN未來會在有機合成領域扮演越來越重要的角色。
蘇州昊帆生物股份有限公司（股票代碼：301393.SZ），成立于2003年，總部位于蘇州市高新區(qū)，是一家為全球醫(yī)藥研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)提供特色原料的國家高新技術企業(yè)。產(chǎn)品主要應用于多肽、核苷酸和醫(yī)藥合成等領域，產(chǎn)品范圍涵蓋特色酰胺鍵構(gòu)成用縮合劑、保護劑、鏈接劑、抗體偶聯(lián)藥物用蛋白質(zhì)交聯(lián)劑、分子砌塊、脂質(zhì)體、磷試劑等種類。目前已累計研發(fā)生產(chǎn)各類產(chǎn)品達1500多種。
經(jīng)過二十余年的不懈努力和積累，昊帆生物在全球多肽合成試劑領域持續(xù)深耕，現(xiàn)已發(fā)展成為具有廣泛定制產(chǎn)品覆蓋能力和顯著規(guī)模化生產(chǎn)優(yōu)勢的領先企業(yè)，可以滿足各類客戶的特定需求。我們誠摯邀請對該產(chǎn)品感興趣的客戶與我們聯(lián)系，以便進一步了解產(chǎn)品詳情，并探討合作機會。
參考文獻：
[1] Belf, L. J., Buxton, M. W.,Fuller, G., 612. Reactions of polyfluoroaryl bromides with cuprous salts in dimethylformamide. J. Chem. Soc., 1965, 3372. DOI: 10.1039/JR9650003372
[2] Mao, S.; Kramer, J. H.; Sun, H., Deoxyfluorination of carboxylic acids with KF and highly electron-deficient fluoroarenes. J. Org. Chem., 2021, 86, 6066. DOI: 10.1021/acs.joc.0c02491
[3] Yang, J.; Zhang, D.; Chang, Y.; Zhang, B.; Shen, P.; Han, C.; Zhao, J., TFPN-mediated racemization/epimerization-free amide and peptide bond formation. Org. Chem. Front., 2024, 11, 5422. DOI: 10.1039/d4qo01009d
[4] Zhang, D.; Shen, P.; Zhang, Y.; Zheng, Q.; Zhang, J.; Han, C.; Xu, S.; Yang, J., A TFPN-mediated acyl fluoride platform: efficient synthesis of esters, thioesters, and macrolactones from carboxylic acids with diverse nucleophiles. Org. Chem. Front., 2025, 12, 5414. DOI: 10.1039/d5qo00651a
