新聞動(dòng)態(tài)
近年來，隨著生物醫(yī)藥領(lǐng)域的飛速發(fā)展，多肽藥物憑借其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，成為介于小分子藥物和大分子藥物之間的“明星分子”。然而，多肽藥物的合成一直面臨著巨大的挑戰(zhàn)，如何高效、精準(zhǔn)地連接不同的分子片段并簡(jiǎn)化純化過程，是化學(xué)家們面臨的核心挑戰(zhàn)。
目前，多肽合成主要依賴經(jīng)典液相肽合成（LPPS）和固相肽合成（SPPS），但這兩種方法均存在明顯的不足。LPPS雖然試劑利用效率較高、成本低、便于放大生產(chǎn)，但只能用于短肽制備，且每步反應(yīng)后都需要繁瑣的分離純化。SPPS雖然操作簡(jiǎn)單、易于自動(dòng)化，但對(duì)溶劑消耗極大，且易在樹脂上積聚，在大規(guī)模生產(chǎn)中面臨成本高、環(huán)境負(fù)擔(dān)重等挑戰(zhàn)。此外，肽中間體的物理化學(xué)性質(zhì)高度依賴于氨基酸序列，高度親脂或高度難溶的中間體會(huì)給工藝的開發(fā)帶來復(fù)雜問題。為了解決這些合成難題，開發(fā)一種既能簡(jiǎn)化純化、又易于放大的新方法勢(shì)在必行。標(biāo)簽輔助肽合成（Tag-Assisted Peptide Synthesis, TAPS）作為一種巧妙的策略應(yīng)運(yùn)而生。
下表為三種多肽合成方法的對(duì)比：
基本思路：通過給參與反應(yīng)的原料分子臨時(shí)裝上“把手”—也就是可溶性標(biāo)簽（或稱錨定分子），使肽鏈在某些溶劑中始終保持完全溶解狀態(tài)，從而順利的進(jìn)行肽鏈生長(zhǎng)，再利用標(biāo)簽在特定不良溶劑中溶解度不佳的特性，使其沉淀析出，經(jīng)過過濾和簡(jiǎn)單洗滌即可高效去除多余的試劑和副產(chǎn)物。
這種后處理方式極大地簡(jiǎn)化了分離流程，提升了合成的效率和產(chǎn)物的純度，同時(shí)避免了固相合成對(duì)特殊自動(dòng)化設(shè)備的依賴，可以在傳統(tǒng)間歇反應(yīng)器中順利運(yùn)行。
那么，引入的標(biāo)簽需要滿足那些條件呢？主要包括以下三點(diǎn)：
1. 能夠保護(hù)C端，且與N端保護(hù)基正交；
2. 能夠改善分子在有機(jī)溶劑中的溶解性，便于肽鏈生長(zhǎng)；
3. 可以在不良溶劑中沉淀，簡(jiǎn)化純化過程。
其工作流程通常遵循以下三步：
1. 標(biāo)簽連接：合成開始時(shí)，將標(biāo)簽連接到起始原料上。
2. 鏈延伸與反應(yīng)：在溶液中，帶有標(biāo)簽的分子進(jìn)行一系列化學(xué)反應(yīng)助力肽鏈延伸，經(jīng)特殊設(shè)計(jì)的標(biāo)簽分子具有獨(dú)特的溶解性，可以輕松與副產(chǎn)/原料分離，無需復(fù)雜純化。
3. 標(biāo)簽移除：在合成完成后，通過特定的化學(xué)條件（如酸、堿、光照、催化劑等）將標(biāo)簽干凈、高效地切除，得到目標(biāo)分子。
常見的標(biāo)簽種類介紹如下：
小分子疏水性標(biāo)簽主要包括芐基型、二苯甲基型標(biāo)簽和芴衍生化標(biāo)簽，目前已經(jīng)應(yīng)用于商業(yè)化多肽藥物的生產(chǎn)。例如，使用二苯甲基型標(biāo)簽合成依替巴肽時(shí)（圖1），通過“偶聯(lián)-沉淀”、“脫保護(hù)-沉淀”的循環(huán)過程，以86%的收率得到帶有保護(hù)基團(tuán)的依替巴肽中間體，最終經(jīng)脫去標(biāo)簽并環(huán)化，得到目標(biāo)產(chǎn)物依替巴肽，總收率63%，且無明顯的消旋現(xiàn)象。而采用SPPS制備該多肽，發(fā)現(xiàn)偶聯(lián)和脫保護(hù)的反應(yīng)活性顯著降低，在肽鏈延伸過程中容易產(chǎn)生缺失肽。
圖1 使用二苯甲基型標(biāo)簽合成依替巴肽
綜上所述，標(biāo)簽輔助肽合成技術(shù)為傳統(tǒng)肽合成提供了一種高效、可持續(xù)且易于放大的替代方案。它充分結(jié)合了固相合成與液相合成的優(yōu)點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了更高的靈活性、更低的成本以及更優(yōu)的環(huán)境可持續(xù)性。相比傳統(tǒng)固相合成，該方法顯著減少了溶劑和試劑的消耗，后處理步驟大為簡(jiǎn)化，且易于從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模放大至噸級(jí)生產(chǎn)。憑借在多肽藥物合成中的成功驗(yàn)證，該技術(shù)有望推動(dòng)肽類藥物向更高效、更綠色、更經(jīng)濟(jì)的方向發(fā)展。
蘇州昊帆生物股份有限公司（股票代碼：301393.SZ），成立于2003年，總部位于蘇州市高新區(qū)，是一家為全球醫(yī)藥研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)提供特色原料的國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)。產(chǎn)品主要應(yīng)用于多肽、核苷酸和醫(yī)藥合成等領(lǐng)域，產(chǎn)品范圍涵蓋特色酰胺鍵構(gòu)成用縮合劑、保護(hù)劑、鏈接劑、抗體偶聯(lián)藥物用蛋白質(zhì)交聯(lián)劑、分子砌塊、脂質(zhì)體、磷試劑等種類。目前已累計(jì)研發(fā)生產(chǎn)各類產(chǎn)品達(dá)1500多種。
經(jīng)過二十余年的不懈努力和積累，昊帆生物在全球多肽合成試劑領(lǐng)域持續(xù)深耕，現(xiàn)已發(fā)展成為具有廣泛定制產(chǎn)品覆蓋能力和顯著規(guī)?；a(chǎn)優(yōu)勢(shì)的領(lǐng)先企業(yè)，可以滿足各類客戶的特定需求。我們誠(chéng)摯邀請(qǐng)對(duì)該產(chǎn)品感興趣的客戶與我們聯(lián)系，以便進(jìn)一步了解產(chǎn)品詳情，并探討合作機(jī)會(huì)。
參考文獻(xiàn)：
[1] Liquid-Phase Peptide Synthesis (LPPS): A Third Wave for the Preparation of Peptides. DOI: 10.1021/acs.chemrev.2c00132.
[2] Novel diphenylmethyl-Derived Amide Protecting Group for Efficient Liquid-Phase Peptide Synthesis: AJIPHASE. DOI: 10.1021/ol302002g.
