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酰胺鍵不僅是多肽分子的基礎結構，更是眾多天然產物和藥物分子的核心結構單元。隨著生物活性分子設計的日益復雜化，傳統(tǒng)多肽合成策略中繁瑣的保護-脫保護步驟已成為制約合成效率的瓶頸，既會增加合成路線長度，還可能會引起副反應、收率下降等問題。
近年來，未保護氨基酸直接縮合策略逐漸成為研究熱點。該方法旨在簡化合成流程，降低成本，提升原子經濟性。在這一領域，Yamamoto, H.團隊繼前期開發(fā)的硅烷介導氨基酸之間直接縮合后，近期又將目光投向了有機金屬試劑——三甲基鋁（Me3Al），探索其在多肽合成中的應用。
三甲基鋁是一種高活性的路易斯酸，具有較強的親電性和甲基化能力。作為有機鋁試劑，它能夠參與多種類型反應，特別是在活化羧基，促進酰胺化反應方面展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢。但是三甲基鋁遇水反應且自然的特性，使其有一定的危險性，操作門檻較高。
在Yamamoto, H.團隊研究三甲基鋁介導多肽合成之前，已經有若干研究三甲基鋁用于酰胺合成的相關工作。
1. 輝瑞研發(fā)團隊曾報道利用三甲基鋁促進無保護羧酸與胺類化合物的直接縮合，其作用機制是通過形成鋁酸鹽中間體實現(xiàn)酰胺鍵的構建。
在底物適用性研究中，以4-苯基苯甲酸為固定羧酸，與不同類型的胺類化合物進行酰胺化反應，在三甲基鋁作用下，伯胺，仲胺以及芳香胺均以優(yōu)異的收率獲得目標酰胺。
進一步地，以4-苯基芐胺為固定胺組分，與不同種類的羧酸進行反應，發(fā)現(xiàn)芳香酸的活性普遍優(yōu)于脂肪酸。
2. Martin, S. F.團隊則開發(fā)了一種三甲基鋁促進氨基酸酯與游離氨基酸反應構建肽鍵的方法。該方案以羧酸酯或N-保護氨基酸酯作為親電試劑，與游離氨基酸或二肽直接偶聯(lián)，收率良好，但在嘗試繼續(xù)延長肽鏈，合成三肽和四肽時，出現(xiàn)明顯的消旋現(xiàn)象，限制了其在長肽合成中的應用。
上述研究雖然驗證了三甲基鋁在酰胺化中的潛力和應用價值，但普遍在長肽鏈的合成中存在局限，難以滿足復雜多肽結構的制備需求。
Yamamoto, H.團隊提出了一種基于五元環(huán)機制的一鍋法多肽合成策略，該方法充分發(fā)揮三甲基鋁的多功能性，既活化羧基，又協(xié)調氨基親核進攻，實現(xiàn)高效、高立體選擇性的多肽合成。
1. 一鍋法反應機制
其作用機制如下：首先，三甲基鋁與游離氨基酸反應活化羧基，釋放甲烷；隨后與分子內氨基反應形成五元環(huán)中間體A，并釋放第二分子甲烷；然后在另一分子三甲基鋁催化下，新加入的氨基酸酯進攻中間體A發(fā)生開環(huán)反應，得到中間體B，最后經酸處理釋放氨基，得到二肽產物。
若需繼續(xù)延長肽鏈，在合成二肽的基礎上，重復上述循環(huán)，或在最后一步引入Fmoc保護的氨基酰氯進行封端，從而精確控制肽鏈長度。
2. 反應條件優(yōu)化
該團隊以三肽合成為模型反應，進行反應條件探索，最終確定以二氯甲烷為溶劑，在低溫（0℃）下預混游離氨基酸和三甲基鋁以活化羧基，然后在室溫下與氨基酸甲酯進行酰胺化反應，并以特戊酸進行酸處理，確保氨基完全游離，最后與Fmoc保護氨基酰氯反應得到三肽。
3. 優(yōu)異的官能團兼容性和立體選擇性
該合成策略展現(xiàn)出優(yōu)異的官能團兼容性，對含有側鏈的氨基酸，以及含有酯基、醚鍵、含硫氨基酸等均耐受，反應收率高，在整個合成過程中未觀察到明顯消旋化，立體選擇性好。
該團隊在此基礎上進一步探索了四肽和五肽的逐步合成，其合成收率維持在60%左右，展現(xiàn)出良好的擴展性。需要注意的是，研究發(fā)現(xiàn)合成肽鏈長度及收率受產物溶解度情況影響較大。
綜上所述，三甲基鋁是一個價廉易得，效率高，低消旋的縮合試劑。在使用過程中，無需進行預活化羧酸，顯著減少合成步驟與試劑消耗，官能團兼容性好，在溫和條件下為目標肽段的制備提供了便捷途徑。這一突破性進展，為多肽藥物和功能肽材料的合成領域提供了嶄新的思路。
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參考文獻：
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