新聞動(dòng)態(tài)
隨著多肽及小分子藥物的蓬勃發(fā)展，對(duì)關(guān)鍵反應(yīng)——縮合反應(yīng)的要求日益提升，為滿足多樣化的合成需求，不斷探索和發(fā)現(xiàn)新型的縮合試劑應(yīng)，其中5-硝基-4,6-二硫氰酸基嘧啶（NDTP，結(jié)構(gòu)見(jiàn)下圖）是由王銳院士和孫旺盛教授首次報(bào)道其作為縮合試劑的用途，憑借其高效、溫和的反應(yīng)特性，在酰胺和酯的合成中展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用價(jià)值。
圖1 NDTP結(jié)構(gòu)式
NDTP 是一種刺激性小，反應(yīng)條件溫和且高效的縮合試劑，可以在1分鐘內(nèi)高效催化形成酰胺鍵和酯鍵，極大地提升了反應(yīng)效率。此外，NDTP可循環(huán)利用，反應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物可通過(guò)簡(jiǎn)單過(guò)濾進(jìn)行回收，再經(jīng)兩步處理重新轉(zhuǎn)化成NDTP，重復(fù)使用，顯著降低使用成本，符合綠色化學(xué)的發(fā)展理念。
圖2 NDTP回收途徑
NDTP的作用機(jī)制如下：在堿的作用下，羧酸與NDTP反應(yīng)生成羧酸活化酯和酰基硫氰酸酯兩種活性中間體，這兩種中間體進(jìn)一步與胺或醇反應(yīng)，高效生成相應(yīng)的酰胺和酯類化合物。
圖3 NDTP的作用機(jī)制
1. NDTP促進(jìn)酰胺合成
二肽合成高效便捷
NDTP可用于多種類型的保護(hù)氨基酸和氨基酸甲酯鹽酸鹽的二肽偶聯(lián)反應(yīng)，適用于非極性氨基酸、極性氨基酸及堿性氨基酸，在溫和條件下，1分鐘內(nèi)以優(yōu)異的收率得到相應(yīng)的二肽，且不會(huì)發(fā)生消旋化，立體選擇性好。
圖4 NDTP促進(jìn)二肽合成
挑戰(zhàn)性酰胺輕松構(gòu)建
對(duì)于空間位阻胺、芳胺等傳統(tǒng)方法難以高效轉(zhuǎn)化的底物，NDTP同樣表現(xiàn)優(yōu)異，可實(shí)現(xiàn)多種羧酸與復(fù)雜胺類的高效酰胺化，收率普遍在中等偏上水平。
圖5 NDTP促進(jìn)挑戰(zhàn)性酰胺的合成
Fmoc-固相多肽合成
NDTP還可以應(yīng)用于Fmoc-固相合成中，在Rink Amide MBHA 樹(shù)脂上，可3分鐘內(nèi)完成氨基酸的偶聯(lián)，并在5-12活性肽中得以驗(yàn)證，充分展現(xiàn)了其在固相合成中的高效性與兼容性。
圖6 NDTP用于Fmoc-固相合成
2. NDTP促進(jìn)酯合成
低級(jí)醇作溶劑
在低級(jí)醇參與的酯化反應(yīng)中，其可以直接作為溶劑，在NDTP參與下，與多種羧酸（如含氮雜環(huán)、二元、不飽和羧酸及多種藥物分子）進(jìn)行酯化反應(yīng)，收率普遍較高，但富電子芳香酸（如甲基苯甲酸）的產(chǎn)率較低。
圖7 NDTP促進(jìn)低級(jí)醇的合成
乙腈作溶劑
高級(jí)醇參與的酯化反應(yīng)中，用乙腈作溶劑，在NDTP參與下與羧酸反應(yīng)形成酯鍵，其適用范圍更廣，適用于伯醇、仲醇、酚，以及內(nèi)酯的高效合成，多種含羧基或羥基的藥物分子也能以良好產(chǎn)率完成酯化。
圖8 NDTP促進(jìn)高級(jí)醇的合成
綜上， NDTP 是一種反應(yīng)條件溫和、適用范圍廣泛且可循環(huán)使用的高效縮合試劑。無(wú)論是酰胺化還是酯化反應(yīng)，NDTP 均表現(xiàn)出卓越性能，尤其在復(fù)雜底物與藥物分子的合成中展現(xiàn)出巨大潛力。作為一種具有重要科研價(jià)值與實(shí)際應(yīng)用前景的新型縮合試劑，NDTP 為推動(dòng)綠色制藥與多肽藥物發(fā)展提供了有力支撐。
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參考文獻(xiàn)：
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DOI: 10.1021/acs.orglett.1c04258.
[2] Fast Esterification Method Mediated by Coupling Reagent NDTP.
DOI: 10.1021/acsomega.4c09365.
